Anasayfa
tarafından Araştırma insanlarda yüz gelişiminin anlaşılabilmesi açısından bilimsel çalışmalara ışık tutarken, hastalara erken dönemde doğum öncesi tanı imkanı sunuyor ve dudak, damak ve yüz yarıklarında yenilikçi tedavi yaklaşımlarına olanak sağlıyor.
Hacettepe Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Öğretim Üyesi ve Gen Haritalama Laboratuvarı Sorumlusu Prof. Dr. Nurten Akarsu ve ekibi insanlarda ciddi yüz yarıklarına ve gelişme anomalilerine neden olan Aristaless-like homeobox 1 (ALX1) genini keşfederek embriyo döneminde yüzün nasıl geliştiğini aydınlatacak önemli bir adımı tamamladı. TÜBİTAK Sağlık Bilimleri Araştırma Grubu tarafından 287.200 TL ile desteklenen çalışma, genetik alanının en prestijli yayınlarından American Journal of Human Genetics (AJHG) dergisinde bugün yayımlanıyor ve AJHG tarafından basın duyurusu ile dünyaya duyuruluyor.
Araştırma insanlarda yüz gelişiminin anlaşılabilmesi açısından bilimsel çalışmalara ışık tutarken, hastalara erken dönemde doğum öncesi tanı imkanı sunuyor ve dudak, damak ve yüz yarıklarında yenilikçi tedavi yaklaşımlarına olanak sağlıyor.
Yüz Gelişimi ve Malformasyonlar
Prof. Dr. Nurten Akarsu çalışmaya dair şu bilgileri verdi:
“İnsanlarda yüz gelişimi gebeliğin 4-8. haftalarında tamamlanan kompleks bir olaydır. Başlangıçta birkaç tomurcuk halinde başlayan gelişim aşamaları bu tomurcukların orta hatta doğru büyümeleri ve birbirleri ile birleşmeleri ile yüzün son görünümünü oluşturur. Göz, burun, dudak, yanak gibi yüzün bütününü oluşturan parçaların doğru şekli kazanmaları embriyonun erken dönemlerinde rol alan genlerin ve yüzü oluşturan dokuların birbirleri ile kurdukları kompleks ilişkilere bağlıdır. Bu kompleks ilişki ağının bozulması yüzü oluşturan parçaların birbirlerine kaynaşmasını engelleyerek farklı tipte yüz yarıklarının ortaya çıkmasına neden olur.
Bu malformasyonların toplumda en sık rastlanan örneği yarık dudak ve yarık damak anomalileridir. Toplumda oldukça sık görünen yarık dudak/damak anomalisi ve daha nadir görünen anomalilerde burnun basık ve iki parçalı kalışı, gözlerin orta hatta yaklaşamayıp birbirlerinden uzak yerleşimli kalmaları, göz yapısının bozulması, gözlerden dudaklara kadar uzanan ciddi yarıklanmalar gibi çeşitli malformasyonlar gözlenebilir.
Tüm bu malformasyonlar genel bir isimlendirme ile yüz orta hat gelişme gerilikleri kapsamında değerlendirilir ve “frontonazal displazi” adı altında toplanır. Bu malformasyonlara yol açan gen bozuklukları büyük oranda bilinmemektedir. Gerek tanı, gerekse tedavi açısından bu malformasyonlar birçok disiplinin bir arada çalışmasını gerektiren karmaşık bir olaydır.”
ALX Gen Ailesi Yüz Gelişiminde Rol Oynuyor
Toplamda 3 adet gen içeren ALX gen ailesinin (ALX1, ALX3 ve ALX4) bir üyesi olan ALX4 geninin yüz gelişimindeki rolünü ortaya çıkaran çalışmalar da yine Prof. Dr. Akarsu ve ekibi tarafından yapılmış ve geçen yıl Human Molecular Genetics dergisi Kasım 2009 sayısında yayımlanmıştı. ALX3 genindeki mutasyonların yüz gelişimindeki rolü ise Oxford Üniversitesi araştırmacıları tarafından aynı yıl içinde bildirilmişti. Hacettepe Üniversitesi araştırmacılarının ALX1 geni mutasyonlarını keşfetmesiyle ALX gen ailesinin tüm üyelerinin yüz gelişimindeki kritik rolleri anlaşılmış oldu. Ekip yeni bulguları, daha önce buldukları ALX4 mutasyon bilgileri ile birleştirdiğinde yüz gelişiminde tüm ALX genlerinin yaptığı kritik rolü açıkladı ve bu malformasyon grubunu isimlendirerek “ALX geni ile ilişkili frontonazal displaziler” terimini dünya literatürüne kazandırdı.
Çalışmaya göre ALX1 geni embriyonun erken dönemlerinde burun, gözler, dudak ve damakların oluşumu için kritik öneme sahip ve yokluğu diğer genler tarafından dengelenemiyor. İlkel burun, burun kanatları, damağı oluşturan yapılar görünmekle birlikte bu tomurcukların birbirleri ile kaynaşamaması sonucu yüzde ve damakta ciddi malformasyonlar oluşuyor. ALX3 ve ALX4 genleri ise daha çok burnun son şeklini almasında etkili olurken; bu iki genin yokluğunda burnu oluşturan iki tomurcuğun orta hat üzerinde birleşerek burun ucunu oluşturması gerçekleşemiyor ve burun basık, iki parçalı bir görünümde kalıyor.
Akraba Evlilikleri Hastalığın Ortaya Çıkma İhtimalini Artırıyor
Hacettepe Üniversitesi Kraniyomaksillofasiyal Cerrahi Çalışma Grubu son 10 yılda birçok disiplini bünyesinde birleştirmeyi başararak kafa ve yüz gelişimlerinde etkin tanı, tedavi ve araştırma vizyonunu gerçekleştiriyor. Prof. Dr. Nurten Akarsu ve ekibinin çalışması kapsamında geni henüz tanımlanmamış frontonasal displazili hasta ve aileleri çalışılmış; hastaların aile ağacı çalışmaları bu malformasyonların bir grubunun akraba evlilikleri sonucu ortaya çıktığını ortaya koymakta. Çalışma birkaç DNA örneğinden yeni genlerin bulunmasını sağlayarak ülkemizin bir sorunu olan akraba evliliklerine bağlı “nadir hastalıklar” grubunda son derece etkin bir araştırma ve tanı yöntemi ortaya koyuyor.
Prof. Dr. Nurten Akarsu çalışmanın ülkemiz için önemini şöyle ifade ediyor:
“Bu kalıtım tipinde baba ve anne normal oldukları halde gen taşıyıcısı olurlar. Çocuk kalıtım yolu ile hem anneden hem de babadan hastalık taşıyan geni aldığı zaman hastalık ortaya çıkar. Bu tip kalıtım tipine bağlı olan hastalıklar nadir görünmekle birlikte toplumumuzda akraba evlilikleri oranının yüksek olması nedeniyle ciddi sağlık problemi oluşturuyor. Tanı ve tedavi politikaları açısından bir hastalığın toplumda yüzde kaç oranda bulunduğu sıklıkla sorgulanmakta ise de birey açısından bu soru aslında çok da önemli değildir. Unutulmamalıdır ki bu hastalığa sahip olan sizseniz, bu olasılık sizin gözünüzde daima %100 olacaktır. Etkin tanı ve tedaviye götürecek her yeni buluş sizin için dünyanın en önemli keşfidir. Toplumda çok nadir görülen bir hastalığa sahip olduğu için tanı ve tedaviden yoksun kalmayı ise kimse hak etmez. Kaldı ki başka toplumlarda “nadir hastalıklar” diye nitelenen hastalıklar akraba evliliğii oranının yüksek oluşu nedeni ile toplumumuzun yaygın bir sorunudur ve bu alanda acilen iyi bir sağlık politkası oluşturmaya gerek vardır.”
Çalışmada TÜBİTAK Doktora Sonrası Araştırma Programı bursiyeri olan Biolog Dr. Elif Uz ve Doç. Dr. Yasemin Alanay eş katkı ile ilk isim olarak yer alırken; Hacettepe Üniversitesi’nin farklı birimleri yanı sıra Kırıkkale Üniversitesi Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi, Ankara Üniversitesi Biyoteknoloji Enstitüsü, Almanya Jena ve Köln Üniversitelerinden araştırmacılar da yayına katkı yaptılar. Çalışma Avrupa Birliği 6. Çerçeve Programı , ERANET kapsamındaki E_RARE konsorsiyumu tarafından Avrupa genelinde ilk çağrıda desteğe hak kazanan 13 proje grubundan birine dahil olup, E-RARE konsorsiyumunun üyesi olan TÜBİTAK tarafından destekleniyor.
American Journal of Human Genetics duyurusuna ulaşmak için: [Linkleri görebilmek için üye olun veya giriş yapın.]
alx1_figure_b.jpg
Şekil: Yüz gelişim aşamaları ve ALX gen ailesi ile ilişkilendirilen frontonazal displazi malformasyonları.
Şeklin üst kısmında embriyo döneminde yüz ve damak gelişim aşamaları gösterilmiş. İnsanlarda yüz gelişimi farklı tomurcuklardan başlar ve bunların birbirleri ile birleşmeleri ile son şeklini alır. Burun kökü frontonazal tomurcuk, burun kanatları nazolateral tomurcuklardan gelişirken nazomediyal tomurcuk iki parça halinde burun ucunun yapısına katılır. Nazomediyal tomucuk parçalarının orta hat üzerinde birbirleri ile birleşmeleri burun ucunun yanısıra üs dudak ve birincil damak (premaksilla) yapılarını da oluşmaktadır Şeklin sağ üst tarafında damak gelişimi gösteriliyor. Buna döre birincil damak ön 4 dişi de içine alan damak kısmını oluştururken damağın geri kalan kısımları embriyonun 7. haftasında yan taraflarda iki tomurcuklanma ile başlar (lateral damak oluşumu). Gelişm sırasında bu yan damaklar arkaya ve sonra da dil üzerinde orta hatta doğru hareket ederek birbirleri ile ve birincil damak yapısı ile birleşerek olgun damak yapısını (ikincil damak) oluşturur.
Şeklin alt kısmında ALX ile ilişkilendirilen yüz malformasyonları gösterilmiştir. ALX1 geninin fonksiyon görememesi sonucu yüzü oluşturan tomurcuklar ilkel oluşumlar halinde kalıyor, birbirlerine kaynaşmaları gerçekleşemiyor. Bunun sonucunda yüzde derin yarıklanmalar ve gözlerin oluşamaması ile sonuçlanan ciddi malformasyonlar meydana gelirken, damaklar yanlarda ilk tomurcuk halinde kaldığı için damak tavanı oluşamıyor ve üst dudak gelişemiyor. Buna karşı ALX4 ve ALX3 genleri daha çok burnun son şeklinin oluşmasında rol oynuyor, bu genlerdeki fonksiyon eksikliği nazomediyal tomurcuğun iki parçasının birbirleri ile birleşmesinde problem yaratarak burun ucunun oluşmasına engel oluyor. Diğer yüz tomurcuklarının gelişimi normal. ALX4 ile ilişkilendirilen frontonazal displaziler, ALX3 ile ilişkilendiren displazilere oranla biraz daha ağır seyrederken göz malformasyonları ve kellik de olaya ekleniyor. Buna karşılık ALX3 ile ilişkilendirilen malformasyonda üst dudak kıvrımlarının belirgin oluşu (filtrum bombeleri) da tanı koydurucu. Her üç malformasyonun birbirleri ile karşılaştırmalı görünümleri ALX gen ailesinin yüz tomurcuklarının birbirlerine kaynaşmasında kritik rol oynadığını açıkça gösteriyor. Şekil medikal illüstratör Ebru Orallı Bircan tarafından geliştirilerek Am. J. Human Genetics dergisinde basılmış olan orijinal figürden adapte edilmiştir.
Hacettepe Üniversitesi Tıbbi Genetik Anabilim Dalı Öğretim Üyesi ve Gen Haritalama Laboratuvarı Sorumlusu Prof. Dr. Nurten Akarsu ve ekibi insanlarda ciddi yüz yarıklarına ve gelişme anomalilerine neden olan Aristaless-like homeobox 1 (ALX1) genini keşfederek embriyo döneminde yüzün nasıl geliştiğini aydınlatacak önemli bir adımı tamamladı. TÜBİTAK Sağlık Bilimleri Araştırma Grubu tarafından 287.200 TL ile desteklenen çalışma, genetik alanının en prestijli yayınlarından American Journal of Human Genetics (AJHG) dergisinde bugün yayımlanıyor ve AJHG tarafından basın duyurusu ile dünyaya duyuruluyor.
Araştırma insanlarda yüz gelişiminin anlaşılabilmesi açısından bilimsel çalışmalara ışık tutarken, hastalara erken dönemde doğum öncesi tanı imkanı sunuyor ve dudak, damak ve yüz yarıklarında yenilikçi tedavi yaklaşımlarına olanak sağlıyor.
Yüz Gelişimi ve Malformasyonlar
Prof. Dr. Nurten Akarsu çalışmaya dair şu bilgileri verdi:
“İnsanlarda yüz gelişimi gebeliğin 4-8. haftalarında tamamlanan kompleks bir olaydır. Başlangıçta birkaç tomurcuk halinde başlayan gelişim aşamaları bu tomurcukların orta hatta doğru büyümeleri ve birbirleri ile birleşmeleri ile yüzün son görünümünü oluşturur. Göz, burun, dudak, yanak gibi yüzün bütününü oluşturan parçaların doğru şekli kazanmaları embriyonun erken dönemlerinde rol alan genlerin ve yüzü oluşturan dokuların birbirleri ile kurdukları kompleks ilişkilere bağlıdır. Bu kompleks ilişki ağının bozulması yüzü oluşturan parçaların birbirlerine kaynaşmasını engelleyerek farklı tipte yüz yarıklarının ortaya çıkmasına neden olur.
Bu malformasyonların toplumda en sık rastlanan örneği yarık dudak ve yarık damak anomalileridir. Toplumda oldukça sık görünen yarık dudak/damak anomalisi ve daha nadir görünen anomalilerde burnun basık ve iki parçalı kalışı, gözlerin orta hatta yaklaşamayıp birbirlerinden uzak yerleşimli kalmaları, göz yapısının bozulması, gözlerden dudaklara kadar uzanan ciddi yarıklanmalar gibi çeşitli malformasyonlar gözlenebilir.
Tüm bu malformasyonlar genel bir isimlendirme ile yüz orta hat gelişme gerilikleri kapsamında değerlendirilir ve “frontonazal displazi” adı altında toplanır. Bu malformasyonlara yol açan gen bozuklukları büyük oranda bilinmemektedir. Gerek tanı, gerekse tedavi açısından bu malformasyonlar birçok disiplinin bir arada çalışmasını gerektiren karmaşık bir olaydır.”
ALX Gen Ailesi Yüz Gelişiminde Rol Oynuyor
Toplamda 3 adet gen içeren ALX gen ailesinin (ALX1, ALX3 ve ALX4) bir üyesi olan ALX4 geninin yüz gelişimindeki rolünü ortaya çıkaran çalışmalar da yine Prof. Dr. Akarsu ve ekibi tarafından yapılmış ve geçen yıl Human Molecular Genetics dergisi Kasım 2009 sayısında yayımlanmıştı. ALX3 genindeki mutasyonların yüz gelişimindeki rolü ise Oxford Üniversitesi araştırmacıları tarafından aynı yıl içinde bildirilmişti. Hacettepe Üniversitesi araştırmacılarının ALX1 geni mutasyonlarını keşfetmesiyle ALX gen ailesinin tüm üyelerinin yüz gelişimindeki kritik rolleri anlaşılmış oldu. Ekip yeni bulguları, daha önce buldukları ALX4 mutasyon bilgileri ile birleştirdiğinde yüz gelişiminde tüm ALX genlerinin yaptığı kritik rolü açıkladı ve bu malformasyon grubunu isimlendirerek “ALX geni ile ilişkili frontonazal displaziler” terimini dünya literatürüne kazandırdı.
Çalışmaya göre ALX1 geni embriyonun erken dönemlerinde burun, gözler, dudak ve damakların oluşumu için kritik öneme sahip ve yokluğu diğer genler tarafından dengelenemiyor. İlkel burun, burun kanatları, damağı oluşturan yapılar görünmekle birlikte bu tomurcukların birbirleri ile kaynaşamaması sonucu yüzde ve damakta ciddi malformasyonlar oluşuyor. ALX3 ve ALX4 genleri ise daha çok burnun son şeklini almasında etkili olurken; bu iki genin yokluğunda burnu oluşturan iki tomurcuğun orta hat üzerinde birleşerek burun ucunu oluşturması gerçekleşemiyor ve burun basık, iki parçalı bir görünümde kalıyor.
Akraba Evlilikleri Hastalığın Ortaya Çıkma İhtimalini Artırıyor
Hacettepe Üniversitesi Kraniyomaksillofasiyal Cerrahi Çalışma Grubu son 10 yılda birçok disiplini bünyesinde birleştirmeyi başararak kafa ve yüz gelişimlerinde etkin tanı, tedavi ve araştırma vizyonunu gerçekleştiriyor. Prof. Dr. Nurten Akarsu ve ekibinin çalışması kapsamında geni henüz tanımlanmamış frontonasal displazili hasta ve aileleri çalışılmış; hastaların aile ağacı çalışmaları bu malformasyonların bir grubunun akraba evlilikleri sonucu ortaya çıktığını ortaya koymakta. Çalışma birkaç DNA örneğinden yeni genlerin bulunmasını sağlayarak ülkemizin bir sorunu olan akraba evliliklerine bağlı “nadir hastalıklar” grubunda son derece etkin bir araştırma ve tanı yöntemi ortaya koyuyor.
Prof. Dr. Nurten Akarsu çalışmanın ülkemiz için önemini şöyle ifade ediyor:
“Bu kalıtım tipinde baba ve anne normal oldukları halde gen taşıyıcısı olurlar. Çocuk kalıtım yolu ile hem anneden hem de babadan hastalık taşıyan geni aldığı zaman hastalık ortaya çıkar. Bu tip kalıtım tipine bağlı olan hastalıklar nadir görünmekle birlikte toplumumuzda akraba evlilikleri oranının yüksek olması nedeniyle ciddi sağlık problemi oluşturuyor. Tanı ve tedavi politikaları açısından bir hastalığın toplumda yüzde kaç oranda bulunduğu sıklıkla sorgulanmakta ise de birey açısından bu soru aslında çok da önemli değildir. Unutulmamalıdır ki bu hastalığa sahip olan sizseniz, bu olasılık sizin gözünüzde daima %100 olacaktır. Etkin tanı ve tedaviye götürecek her yeni buluş sizin için dünyanın en önemli keşfidir. Toplumda çok nadir görülen bir hastalığa sahip olduğu için tanı ve tedaviden yoksun kalmayı ise kimse hak etmez. Kaldı ki başka toplumlarda “nadir hastalıklar” diye nitelenen hastalıklar akraba evliliğii oranının yüksek oluşu nedeni ile toplumumuzun yaygın bir sorunudur ve bu alanda acilen iyi bir sağlık politkası oluşturmaya gerek vardır.”
Çalışmada TÜBİTAK Doktora Sonrası Araştırma Programı bursiyeri olan Biolog Dr. Elif Uz ve Doç. Dr. Yasemin Alanay eş katkı ile ilk isim olarak yer alırken; Hacettepe Üniversitesi’nin farklı birimleri yanı sıra Kırıkkale Üniversitesi Plastik ve Rekonstrüktif Cerrahi, Ankara Üniversitesi Biyoteknoloji Enstitüsü, Almanya Jena ve Köln Üniversitelerinden araştırmacılar da yayına katkı yaptılar. Çalışma Avrupa Birliği 6. Çerçeve Programı , ERANET kapsamındaki E_RARE konsorsiyumu tarafından Avrupa genelinde ilk çağrıda desteğe hak kazanan 13 proje grubundan birine dahil olup, E-RARE konsorsiyumunun üyesi olan TÜBİTAK tarafından destekleniyor.
American Journal of Human Genetics duyurusuna ulaşmak için: [Linkleri görebilmek için üye olun veya giriş yapın.]
alx1_figure_b.jpg
Şekil: Yüz gelişim aşamaları ve ALX gen ailesi ile ilişkilendirilen frontonazal displazi malformasyonları.
Şeklin üst kısmında embriyo döneminde yüz ve damak gelişim aşamaları gösterilmiş. İnsanlarda yüz gelişimi farklı tomurcuklardan başlar ve bunların birbirleri ile birleşmeleri ile son şeklini alır. Burun kökü frontonazal tomurcuk, burun kanatları nazolateral tomurcuklardan gelişirken nazomediyal tomurcuk iki parça halinde burun ucunun yapısına katılır. Nazomediyal tomucuk parçalarının orta hat üzerinde birbirleri ile birleşmeleri burun ucunun yanısıra üs dudak ve birincil damak (premaksilla) yapılarını da oluşmaktadır Şeklin sağ üst tarafında damak gelişimi gösteriliyor. Buna döre birincil damak ön 4 dişi de içine alan damak kısmını oluştururken damağın geri kalan kısımları embriyonun 7. haftasında yan taraflarda iki tomurcuklanma ile başlar (lateral damak oluşumu). Gelişm sırasında bu yan damaklar arkaya ve sonra da dil üzerinde orta hatta doğru hareket ederek birbirleri ile ve birincil damak yapısı ile birleşerek olgun damak yapısını (ikincil damak) oluşturur.
Şeklin alt kısmında ALX ile ilişkilendirilen yüz malformasyonları gösterilmiştir. ALX1 geninin fonksiyon görememesi sonucu yüzü oluşturan tomurcuklar ilkel oluşumlar halinde kalıyor, birbirlerine kaynaşmaları gerçekleşemiyor. Bunun sonucunda yüzde derin yarıklanmalar ve gözlerin oluşamaması ile sonuçlanan ciddi malformasyonlar meydana gelirken, damaklar yanlarda ilk tomurcuk halinde kaldığı için damak tavanı oluşamıyor ve üst dudak gelişemiyor. Buna karşı ALX4 ve ALX3 genleri daha çok burnun son şeklinin oluşmasında rol oynuyor, bu genlerdeki fonksiyon eksikliği nazomediyal tomurcuğun iki parçasının birbirleri ile birleşmesinde problem yaratarak burun ucunun oluşmasına engel oluyor. Diğer yüz tomurcuklarının gelişimi normal. ALX4 ile ilişkilendirilen frontonazal displaziler, ALX3 ile ilişkilendiren displazilere oranla biraz daha ağır seyrederken göz malformasyonları ve kellik de olaya ekleniyor. Buna karşılık ALX3 ile ilişkilendirilen malformasyonda üst dudak kıvrımlarının belirgin oluşu (filtrum bombeleri) da tanı koydurucu. Her üç malformasyonun birbirleri ile karşılaştırmalı görünümleri ALX gen ailesinin yüz tomurcuklarının birbirlerine kaynaşmasında kritik rol oynadığını açıkça gösteriyor. Şekil medikal illüstratör Ebru Orallı Bircan tarafından geliştirilerek Am. J. Human Genetics dergisinde basılmış olan orijinal figürden adapte edilmiştir.
